当我们告诉一名病人根治性治疗的可能性时,我们在谈论些什么?海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)肝胆外科伍路海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)肝胆外科伍路常常觉得,作为一名医生,自己有点矛盾。一方面,提供尽可能专业、理性的服务,是我唯一的执业目标;另一方面,我时常陷入一种热血的状态,希望穷尽所有手段,获得超出预期的治疗结果。这篇文字是对第二名老病人、老朋友的故事纪念(征得病人及家属同意),我认为他是平凡人中的另一位屠龙英雄。2016年5月中旬,我见到了老江。他是一名典型的湖北中年男性形象(45岁),中等身材(173公分),体型适中(50公斤)。女儿已经大学毕业了,在上海工作。正如病人妻子所讲,“辛苦一辈子,刚到开始享福的时候”。老江当时的病情概括如下:有慢性乙型肝炎病史,2016年5月初外院腹部增强CT诊断右肝癌(15公分)伴左侧子灶,认为无法手术切除。病人和家属都不愿意放弃,到我们医院就诊。5月20日我院肝脏增强磁共振考虑“左肝子灶”实际上是左肝血管瘤可能性大。遂收住院,拟手术切除。确实是巨大肝癌,累及右半肝和左内叶大部分,一期手术切除右半肝和左内叶在技术上是有可行性的。标准的右三叶切除术是唯一有希望达到根治性切除的术式。由于肿瘤负荷的原因,一期肝移植术和局部消融明确不合适。肝右三叶切除术又叫极量肝切除,切除的肝脏体积常高达85%。顾名思义,术中任何一点额外的肝脏损失,就可能带来剩余肝脏体积不足、肝功能衰竭的后果。术后因肝衰死亡的概率并不低。说直白点,这种手术无论让谁做,病人都是有一定的概率把命撂在医院里的。老江的妻子很纠结,问我怎么选对病人是最好的选择。我如实告诉他,就算是我的家人,我也不敢说一定会建议他/她做这个手术。得分情况,假设做完右三叶切除术后发生肝衰,有经济条件做挽救性肝移植且有较大把握速配到肝源,我会建议开刀。这两个条件缺任何一个,我多半不一定建议开刀。老江的家庭并不富裕,经过一段时间的考虑,拒绝了一期手术切除。那么还有什么办法?比较成熟的办法之一是通过门静脉栓塞术(PVE)栓塞门静脉右支,诱使右肝快速萎缩,左肝快速增大,达到增加右三叶切除术后残余左外叶体积、防止术后肝衰竭的目的。这一项技术可以通过微创介入的途径完成,创伤不大。同期可以使用介入栓塞(TACE)控制肿瘤生长。老江一家问我,使用PVE术可能碰到的最坏的情况是什么?最坏的情况是技术风险,穿刺出血引发的各类并发症。除去这些比较极端、相对少见的最坏情况,次坏的情况则是,肿瘤进展、造成无法切除,或者“好肝脏”增长不够,无法达到降低肝切除术风险的目的。因为PVE本身并没有治疗肿瘤的效果,从某种意义可以说,这部分钱是白花了。最终老江一家决定下来,先做一次介入栓塞(TACE)。一个月后复查,疗效评估为稳定。也就是说,肿瘤有部分被碘油充填,但并未出现大部分坏死的情况。这种情况算不上多好,也算不上多坏。继续使用介入栓塞等保守治疗方法固然是较为安全,但巨大肝癌如果生长,很快会出现肝内、肝外转移或者门静脉癌栓,届时将永远丧失根治性治疗的机会。在过去的一个月里,老江一家统一了意见,希望通过PVE术博取一个相对安全的根治性肝切除术的机会。老江的门静脉存在解剖变异,门静脉的左内叶支和门静脉右支共干。这样要栓塞的门静脉支特别粗大。因此我们采取了分步栓塞的办法。总体来说,PVE术很顺利,术后左外叶体积从350ml增加到600ml,介入栓塞的总费用也顺利控制在5万以内。万事俱备,我们向手术室要了个正台,由阎振林教授亲自主刀。从2015年8月13日上午9点开始,直到下午4点结束,做了一个标准的右三叶切除术。术后阎教授疲倦又满足的讲“开这种大手术真是累得医生折寿”。大家都笑了,每个人都能听出他话里高兴和自豪的职业满足感。术后三天左右出现了少量的胆漏、肝创面感染。我叫了超声,在超声引导下往肝创面放了引流管。拿注射器和甲硝唑,一管管冲洗直到清洗液清亮。上午一次,下午一次,如是持续了三天,肝创面顺利长好了。术后第七天顺利出院。医生其实真的是有些比较奇怪的心理。对这种接受大手术的病人,床位医生似乎就是更加愿意花心思花时间去做一些事情。术后病理出来,右肝和左内叶大肝癌周边有多枚子灶,但肝切缘是干净的。术后四年内总体有惊无险。术后半年左右时肝里出现一个可疑小病灶影,经过仔细排查后证实不是复发灶。术后四年半时老江到我们科里复查后,床位医生告诉我肺内出现了一个小病灶,大概半公分的样子;肝内没有看到病灶。彼时我在美国进修。远程联系呼影像科、肿瘤科、呼吸内科、微创介入科和我们肝外科的多名专家做了会诊。认为活检存在可能定位、取材和建立明确组织学诊断的问题。胸腔镜切除存在定位困难、创伤代价较大的问题。病灶很小,做PET-CT能明确肺部病灶性质的概率并不大。多学科会诊给的意见是缩短复查时间,改为每3个月复查一次。我详细的向老江一家解释了肺部结节的检查和处理思路。权衡下来,老江一家决定采纳这个意见。2020年1月底,即农历新年前一周,老江过来我的门诊复查,这次老江的儿子陪他来的。肺部结节稍微增大,异常凝血酶原继续升高,做了PET-CT,考虑肺部结节可能是转移瘤。肝脏增强磁共振和PET-CT都显示肝内仍然很干净,没有复发灶。我想起来这四年多来,还没有和老江有过一分钟以上的对话。由于客观和主观的原因,在过去的执业生涯里,我只停留在“看病”的层次,对于医学人文关怀缺乏重视。年前最后一个门诊病人不多,我和老江拉了会家常。老江告诉我,他有个表兄弟之类的亲戚,在他之后几个月查出来肝癌,瘤子不大,当地医院建议开刀,那个表兄弟后来没有接受建议。老江建议他的表兄弟到我们肝胆医院来看一看,他的表兄弟也没有接受,半年左右肿瘤进展去世了。我没有见到病人的资料,不好置评。就问他有何感想?老江告诉我,人在日子就会越来越好。就他自己来说,他现在的情况比四年前是好太多了。他和妻子都领上了退休金。这两年看病报销的比例比以前上调了很多。他身体状况也好,还找了一家工厂门岗的活做。家里两个小孩都工作了,对他很孝顺。现在看病没有经济负担。我很受触动。出于行医和临床科研多年养成的习惯,我比较习惯用生存期的概念来考虑问题,做临床决策。比如某一个治疗决策会取得多久的生存获益?成本收益比如何?老江的话提醒了我,这四年里面,在肝癌的治疗上,国内外医学界取得了多少进展。时间真的是医生和病人最好的朋友。多4年生存时间,意味着等到了新的治疗方法。换句话说,2020年的肝癌病人,比2015年的肝癌病人,增加了多少个治疗选择?首先是索拉菲尼进了医保,增加了乐伐替尼和瑞戈非尼两个靶向治疗药物。还有阿帕替尼等一些药物作为二线靶向治疗方案。其次就是肝癌免疫治疗已经显示出很好的结果,获批只是早晚的事。再然后手术、放疗、化疗、微创介入治疗等各项技术都有进展。具体到老江的这个单发、小肺转移瘤。效果比较明确的办法有靶向治疗、放疗、局部消融、甚至可以考虑胸腔镜下切除。我们没法说现在的单发肺转移瘤比四年前的肝脏巨大肿瘤更易于处理,至少可以说现在的情况并不比四年前难于处理。老江告诉我打算先回家过年,春节七天假后回来做治疗。没想到碰到了这次影响全世界的传染病。疫情期间治疗选择有限,老江开始吃索拉菲尼。四月份过来做了射波刀治疗。近年来,很多获得2年或以上无瘤生存的病人,实际上有一个类似于“戴维斯双击”的生存获益。首先,在切除肿瘤后病人通常可以建立一个很好的慢病管理意识,即通过抗病毒治疗管理慢性病毒性肝炎,通过戒酒、控制体重防、治酒精性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。最终达到保护肝脏、延迟肿瘤复发和及时、早期发现肿瘤复发的目的。其次,过去的几年里,肝癌治疗上取得了较多进步。比较典型的代表就是出现了较多新靶向治疗药物和免疫治疗药物。一些成熟的治疗技术上也出现了较多技术改进。直白点说,现在的复发肿瘤,比五年前的初诊肝癌,可考虑的治疗武器增加了很多。最后,国家、社会、家庭和个人的经济条件都在改善。医保覆盖范围和报销比例一直在增加。这几年间,家庭子女走向工作岗位,病人夫妻开始领退休金、养老金,加上很多病人自身仍有从事非体力劳动的工作能力。普通家庭病人接受治疗的客观条件在改善。当我刚开始自己的执业生涯的时候,可能偶尔读到过幕内雅敏的一句话。大意是,你经手的每一个病人,都是巨大的财富,如果你不总结他的治疗经验,不做医学研究,不让这个病例发挥它在医学进步中的价值,就是巨大的浪费,是医师的“道德犯罪”。我想,记录下老江的故事,也是对医学的一点即使微小,至少正面的贡献吧。
当我们谈论晚期肝癌的时候,我们在谈论些什么? 我常常觉得,作为一名医生,自己有点矛盾。一方面,提供尽可能专业、理性的服务,是我唯一的执业目标;另一方面,我时常陷入一种热血的状态,希望穷尽所有手段,获得超出预期的治疗结果。 写下这篇文字,是源于对一名老病人、老朋友的纪念(征得病人及家属同意),我认为他是平凡人中的屠龙英雄。2015年初,我总结了自己2年主治带组生涯里的5个典型病例,在我们大学出版社出了一本小书。回过头看,当时的措辞和想法都有些青涩,但所幸每一个字都是真实的,每一个数据都是准确的。虽然我一直提醒自己在诊治过程中避免分享彼此的生活或感受,这些病人,在经过五年以上的治疗、随访后,仍然变得像朋友一样。又一个5年过去了,他们又有怎样的治疗故事呢?我忍不住在冬晨六点,披衣而起,写下他们的故事。初识老李,是经本院同事的推荐,在2013年8月23日。他给我的第一印象是,一名面色苍白的中年人,精神面貌很差,很沮丧。那时候我刚完成了几个略有精彩之处、效果略超预期的肝癌病人治疗,在本院同行中颇有点小小的、正面的风评,科里给我分了6张床,几乎总是处于被同事介绍的病人预约满的状态。我留了大约15分钟,仔细了解并和老李讨论了病情。概括如下:2013年4月13日外院超声及磁共振诊断右肝癌(4.3公分)伴门静脉分支癌栓,4月16日做了微波消融,7月份做了放疗。8月21日我院门诊肝脏增强磁共振提示“肝癌伴肝内多发转移,共4枚,最大6.8公分;门静脉主干及分支癌栓形成”。(具体病例资料参见拙作《原发性肝癌个体化诊治思维》、第二军医大学出版社)。老李请求我如实告诉他病情。经直系家属同意后,我告诉他,确实是晚期肝癌,外科手术切除、移植都不合适。消融和放疗可能短暂的起过效果,但是现在肿瘤有进展了,再做放疗或消融不合适,病人对这两项治疗方法也暂时失去了信心。按照国际上的共识,首选是吃索拉菲尼。但是索拉菲尼吃上去,大部分人在影像学上和肿瘤标记物是看不到明确好转的。老李表示索拉菲尼已经被推荐过很多次了,他对这个药物了解后信心不足。他听说我采取介入栓塞治疗了几个和他类似的病例,效果不错,问我他是否适合介入栓塞治疗。因为肿瘤血供很好,肝功能Child评分A级,我告诉他理论上是有做介入栓塞的可能性的,同时建议尽快加用索拉菲尼。老李采纳了我的提议。五天后,我给老李做了第一次介入栓塞术。手术很成功。术后5天复查了甲胎蛋白,从介入前的36410 ug/L快速降到了4987 ug/L。老李和家属都很高兴,恢复了信心。几天后,我们加上了索拉菲尼。2013年10月10日,我们复查了肝脏增强MR,提示“肝癌综合治疗后,肝内多处病灶内碘油聚集良好”,我请影像科教授一起读了片子,认为是部分缓解以上,接近完全缓解。查甲胎蛋白是117.7ug/L。我告诉老李,介入是有效果的,肝内肿瘤大部分坏死了,肿瘤周边有少量强化,甲胎蛋白可能会继续下降,也可能会有波动。最终我们决定再做一次介入栓塞。结果很好。第二次介入后,甲胎蛋白恢复到了正常水平。复查肝脏增强CT,门静脉癌栓也消退了。这个结果让我很意外,我请影像科教授反复读了片,解读结果依然如此美好。老李和我看着CT上白白的碘油沉积发了会呆,4个病灶都被完全干掉了,我们很开心。之后老李回去单位上班了,恢复了正常的生活。到2013年年底,老李入了索拉菲尼慈善计划,开始领赠药了。第一年时我们每三个月见一面。他去南昌大学第一附属医院复查后寄片子给我看,看完我觉得没问题,就给他寄回去。如果我觉得有疑问,他就来上海复查。平淡的日子如水般流逝,这样过了5年多,肿瘤似乎沉睡了。到了2018年5月初,即老李与肝癌抗争的整整第6个年头。情况开始出现了变化。老李的甲胎蛋白仍然是正常的(3.0ng/mL),但是异常凝血酶原开始升高了(309mAU/mL)。肝脏增强磁共振提示肝右叶及左内叶多发活动灶,门静脉二级分支栓子形成,肝硬化。我们仔细聊了下。坏的消息,具体来说,是肝内肿瘤出现活性了,而且是多发病灶。门静脉分支又开始看到癌栓了。肝脏功能也开始有点变差了。从片子上看,由于多次治疗(包括长期服用索拉菲尼)的影响,肝脏已经明显变形了,右肝变得很小,左外叶明显增大,肝动脉变得非常纤细。老李仍然希望再做一次介入栓塞术。介入插管后我们先做了动脉造影,证实肝动脉非常纤细,勉强打了少量碘油进行栓塞。但是可以预见,这一次介入栓塞的结果不会太乐观。我请了多学科会诊,因为肝硬化、胆红素升高、病灶分散等原因,肝切除术首先被排除。我亲自带老李去看了超声,定位很困难,局部热消融很难找到合适的进针路线。放疗科医生告诉我,放疗有可能对局部病灶起作用,但无法兼顾所有病灶和门静脉栓子。移植科教授认为,虽然肝动脉纤细,但移植在技术上是可行的。肝内可见明显活性的肿瘤有2枚,最大的是2.2公分,有1个地方存在疑问,很难决定是否也是病灶。最不利的因素是门静脉又出现了局部的癌栓。我很难决定,又去找了几名教授问计,大致倾向赞同多学科会诊的意见,认为肝切除术、热消融术可能不合适,移植术技术上可行,但对疗效很难预判。大家都经手过局部癌栓,肝内多发小肿瘤移植后效果很好的病例,也经历过类似病情移植后很快复发的病例。纠结了2个月,期间查PET-CT证实没有肝外转移,做了无水酒精注射术(即化学消融,非热学消融的一种)。2018-7-6日老李做了移植。切除的标本显示肝内明确有活性的肿瘤病灶是两枚,一枚2.5×2×2公分,一枚2×2×1.5公分。门静脉分支局部癌栓。术后恢复的有些坎坷,总体有惊无险。2018年9月初,我受医院派遣,往美国肝胆胰外科候任主席处进修。新年的时候,我去匹兹堡舅妈家里过年时,老李给我发信息,告诉我复查的结果很好,我很为他高兴,开了瓶加拿大冰酒。不好的消息在2019年5月份传来,复查肝脏磁共振没有复发,但是胸部CT肺转移。移植科教授建议老李吃乐伐替尼,老李问我的意见,我个人表示支持使用乐伐替尼。用上乐伐替尼后情况短期出现了好转,肺转移瘤得到了控制。2019年10月份我结束了在美国的进修,回医院上班。老李和我通了电话,告诉我出现了胸腔积液,正在当地处理了下,效果不太好,希望过来我这儿住院。我给老李预约了床位。再次见到老李,他状态很差,很消瘦,胃口很差,气促。爬楼梯只能2到3楼。胸部超声提示双侧胸腔大量积液。血生化提示低蛋白血症。我们给他补充了白蛋白、利尿。2周后胸腔积液明显较少,呼吸改善了很多,胃口也开始恢复了。我告诉老李,从治疗效果上看,我们消除的是低蛋白血症引起的胸水,老李恢复了一些信心。但是没多久后胸腔积液又开始增多。我们做了胸腔穿刺引流,发现胸腔引流液是血性液体。发现晚期肝癌6年多了,老李实际上已经久病成医,看到血性胸水,老李一下子变得很沮丧。我也感觉很无力。我也不知道怎么安慰他,这么多年下来,我们实际上已经变成了很熟悉的朋友,老李的名字对我来说,比很多同学、同事还要熟悉。我有时候想,如果我自己碰到老李这样的情况,我多半做不到如他般这么坚强的面对。像很多和肿瘤斗争的病人一样,他是平凡人中的英雄,一直保持着与肝癌斗争的勇气,而且他鼓励了好几名我的其他罹患肝癌的病人。我们这6年多的努力有意义吗?在2020年元旦后的这个冬晨,我披衣而起,写下这些文字,想记录下老李的故事。我想起老李的家人,前几天老李读医学院二年级的儿子放寒假了,过来我们科里陪他。查房的时候,老李介绍他儿子给我认识。年轻青涩、充满朝气。我回家后翻出了自己在医学院二年级时的照片,发现自己那个时候也是差不多的气质。我突然想起,在2013年的那个初夏,当老李发现自己得了晚期肝癌的时候,他儿子应该在读初中一年级。这六年多里,老李陪儿子度过了中考、高考这两个关键的人生节点。这些时光,应该对他的家庭很重要吧。我突然有点明白老李的勇气来自何处了。当我刚开始自己的执业生涯的时候,可能偶尔读到过幕内雅敏的一句话。大意是,你经手的每一个病人,都是巨大的财富,如果你不记录下他们的病例,不总结他的治疗经验,不做医学研究,不让这个病例发挥它在医学进步中的价值,就是巨大的浪费,是医师的“道德犯罪”。这些年来,我一直坚持做临床研究,有一半的原因是受这句话触动。我想,记录下老李的故事,也是对医学的一点即使微小,至少正面的贡献吧。
第一章 总论一、肝细胞癌经导管介入治疗的相关基本概念关于肝细胞癌(以下简称肝癌)的经导管介入治疗方法,更为准确的概念可能是“影像学引导的经导管肿瘤疗法”(1)。这一定义的要点在于“在影像学引导下经由选择性的导管置入实现血管内输送治疗药物”。综合国内外文献报道,可以经由肿瘤供血血管注入多种介质,如化疗药物,栓塞颗粒,或者放射活性材料以实现更高浓度的运输和沉积,达到减少肿瘤细胞的效果。治疗材料包括药物洗脱微球,生物学活性介质,细胞功能和/或肿瘤微环境的化学介质,病毒载体,基因材料,纳米颗粒,或者其他材料。治疗肝癌最常用的影像学引导的经导管介入疗法是经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)和经肝动脉插管放射栓塞术(TARE)(2)。在国内,肝癌的经导管介入疗法以TACE为主。在肝癌的研究早期,不适合外科手术切除的肝癌曾是令学者们束手无策的一大治疗难题。经过大量研究发现,早中期肝癌具有局限性特征,肝癌通常在晚期发生远处转移,早中期肝癌一般仍以局限在肝内为主。据此,有学者提出了非外科手术的经导管介入治疗方法。经过30余年的发展,TACE成为治疗不可外科手术切除的肝癌最常用的治疗手段之一(3, 4)。在通俗的观点里,TACE甚至成为狭义角度的肝癌介入治疗的代名词。TACE的治疗基础在于肝脏的双重血流供应的特殊解剖学构造。肝实质的大部分血液供应来自门静脉(约占75%-80%血供),而肝动脉仅提供20%-25%的血供。肝癌的血供则主要来源于肝动脉(约占90%-100%)。因此,经肝动脉插管化疗栓塞主要引起肝癌坏死,而非肿瘤的正常肝组织则很少受到影响。二、以TACE为基础的联合治疗方案21世纪初期,肝脏学家们根据随机对照研究(RCT)(即最高级别之循证医学证据)的结论,推荐TACE成为中期肝细胞癌(多发肝癌,不伴门脉癌栓和远处转移)的标准治疗方案(5)。这一结论的意义更多在于奠定了TACE在肝癌非外科手术治疗中的地位,而非限制了其应用。在实际临床工作中,包含TACE在内的联合治疗方案几乎在各期肝癌治疗中均得到了广泛的应用,并取得了良好的治疗效果(6)。多项研究的结果亦表明,对比简单重复TACE或者其他治疗方法,以TACE为基础的联合治疗方案在肝癌治疗中可取得更好的疗效。在以下章节里,我们将结合若干典型病例,探讨经导管介入肿瘤疗法在肝癌个体化治疗中的应用。第二章 TACE联合靶向疗法治疗巨块型肝癌伴门静脉分支癌栓我处接诊时患者一般资料:女,63岁,有乙型病毒性肝炎病史30余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2011年8月10日体检行腹部超声发现“肝占位”。2011-8-16日在当地医院行肝脏增强CT提示“原发性肝癌(右)伴门静脉癌栓”。患者随后于2011-8-20日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,直径为12.3cm,门静脉右支内见局部癌栓。甲胎蛋白(AFP):6177ug/L。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L,即俗称之“乙肝小三阳”。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)评分为C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除,经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗。肝脏外科专家会诊,认为手术切除效果不佳。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。最终经过综合评估,并与患者家属充分沟通后,推荐患者采取TACE联合索拉菲尼靶向疗法的综合治疗方案。第一次TACE治疗过程:2011-8-24日在局麻下行第一次TACE术。经右股动脉穿刺至腹腔动脉造影,见右侧明显肿瘤染色及典型肿瘤血管走行,肝右动脉供血,但肿瘤形态不完整,考虑除肝右动脉供血外,存在其他起源肿瘤血管供血可能。故超选择肠系膜上动脉造影,发现迷走肝右动脉亦为肿瘤供血血管。故术中超选择至肝右动脉、迷走肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞较为完全。2011-8-26日复查总胆红素24.4umol/L,丙氨酸氨基转移酶40.4U/L。考虑患者TACE后恢复尚可,给予索拉菲尼片口服,400mg,2/日。患者口服索拉菲尼后1周开始出现双足脱皮症状。故调整剂量为200mg,2/日,并给予对症治疗后双足脱皮症状缓解。第3周时开始恢复索拉菲尼片剂量为400mg,2/日。后未再次出现双足脱皮等症状。但在第4周时出现血压升高,在160/110mmHg水平左右。2011-9-27日(第一次TACE术后1个月)复查AFP:3746ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果为部分缓解(Partial response,部分缓解)。值得注意的是,部分患者在TACE术后可能出现乙肝病毒复制激活的现象,即从慢性乙型肝炎转化为活动性肝炎。此时给予患者恩替卡韦分散片抗病毒治疗。同时由于患者巨块型肝癌仍有部分活性,给予第二次TACE术治疗。第二次TACE术过程:2011-9-28日在局麻下行第二次TACE术,超选择迷走肝右动脉及肝固有动脉,共注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,表明较为栓塞完全。(图略)2011-11-12日复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶内部仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。2011-12-20日(第二次TACE术后2个半月余)复查AFP:2322ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。第三次TACE术过程:2011-12-21日在局麻下行第三次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油8ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg,350-560um明胶海绵颗粒1/3瓶。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,门静脉癌栓段亦可见碘化油充填,表明栓塞完全。2012-2-6日(第三次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT,提示肝内肿瘤充填良好,肝内肿瘤未见明显活性。评估肿瘤治疗效果仍为完全缓解(CR)。AFP降至13.4 ng/ml(参考值0-20 ng/ml)。请肝脏外科会诊,认为经TACE治疗后患者肿瘤较初诊时有所缩小,与正常肝实质边界清楚,门静脉右支癌栓无进展,有外科手术切除指征。患者家属经家庭内部商讨后,考虑患者年龄较大,仍要求保守治疗。遂嘱咐患者两个月后复查肝脏增强CT。2012-4-6日(第三次TACE后3个半月)复查肝脏增强CT,评价疗效仍为CR,AFP16.3ng/ml。(图略)2012-6-14日(第三次TACE术后半年)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,部分病灶内肿瘤活动。建议患者再次入院治疗,建议外科手术,或者行TACE术。患者家属经商量后仍坚持要求接受TACE术。入院后复查AFP:421.5ug/L,较前有所回升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。第四次TACE术过程:2012-6-26日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油9ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)2012-8-16日(第四次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。建议入院,再次行肝癌TACE术。2012-9-4日(第四次TACE术后2个月余)复查AFP:743.6ug/L,较前仍有所上升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。第五次TACE术过程:2012-9-4日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)术后1个月,复查肝脏增强CT提示肝内病灶局部仍存在活性,评估为部分缓解(PR)。门静脉右支癌栓有所发展。建议患者1月后行门静脉癌栓放射治疗。患者家属经商量后告知希望暂缓治疗。2013-2-12日(第五次TACE术后5个月余)复查肝脏增强CT,评估为PR,AFP802ng/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。第六次TACE术过程:2013-2-27日在局麻下行第五次TACE术,超选至迷走肝右动脉,肝左动脉,肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,明胶海绵颗粒(350-560 um)20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)2013-4-9日(第六次TACE术后1个月余)复查肝脏增强CT提示肝脏肿瘤内碘油充填良好,少量活性。(图略)此后患者家属定期复查,但不再接受积极治疗。2014-2-13日(第五次介入治疗后1年整,第一次介入治疗后2年半)随访情况:患者一般情况可,AFP>1000ng/ml(未定量)。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。肝脏增强CT提示肝内巨块型肝癌,较前体积并未增大,但肝内碘油大部分被肿瘤清除,肝内肿瘤明显存在活性。门脉右支及左支部分内癌栓行成,肝静脉未受侵犯。建议患者再次行门静脉放射治疗+TACE治疗。患者家属未接受建议。2014年6月初,患者来电告知患者出现皮肤巩膜黄染。建议患者行肝脏MRCP,提示肝门区肿瘤侵犯,压迫胆管,胆管癌栓不除外。2014-7-8日在当地医院行PTCD术。2014年11月底患者去世。诊治思路及总结:此患者初诊时情况为“右叶巨大肝细胞癌,伴门静脉右侧分支癌栓”,分期为BCLC晚期肝癌。循证医学观点推荐首选索拉菲尼靶向治疗。但临床工作中,常常需要对具体情况进行具体分析,考虑此患者肝功能良好(Child-Pugh A级),体力状况好(无肿瘤相关症状),肿瘤评估为富血供肝癌(动脉期强化明显),根据临床经验判断该患者有可能从TACE治疗中获得生存受益。遂进行一次肝癌TACE治疗,观察治疗反应后决定下一步治疗方案。首次TACE中的关键在于,该患者的肿瘤供血动脉除常规的肝右动脉外,尚有异常起源的迷走肝右动脉。分别超选择肝右动脉及迷走肝右动脉进行化疗栓塞。4周后行肝脏增强CT,评估为PR,AFP亦从TACE前之6177降至3746。据此判断该患者所负荷之肝癌对TACE疗法敏感,因此对此患者确定以TACE联合靶向疗法的治疗方案。经三次TACE治疗后肿瘤体积缩小,肿瘤绝大部分活性消失,AFP降至正常。此时肝癌局部治疗的疗效评估为完全缓解。建议患者接受外科手术切除,此时应为降期切除的良好时机。然而,患者本人及家属均考虑患者年龄偏大,经多次沟通,仍委婉表示不愿意接受外科手术治疗。而此时肿瘤已经达到完全缓解,故建议其继续口服索拉菲尼治疗,并定期复查,第三次TACE后半年,肿瘤再次出现活性,故再次行TACE术。经过TACE联合索拉菲尼靶向治疗的联合方案,这名患者的肿瘤得到良好的控制,生活质量亦较高,总生存时间39个月。充分说明,不可盲目依从于国外的肝癌治疗指南,即使对于晚期肝癌的病例, TACE亦可成为令患者获益的治疗选择。对于首次TACE后疗效评估为部分缓解或者晚期缓解的晚期肝癌病例,应继续行TACE治疗,而对于首次TACE治疗后疗效评估进展的晚期肝癌病人,则可以考虑二线治疗方案。在技术层面上,这名患者TACE取得完全缓解的疗效与第三次TACE术关系较大。原因之一是超选择插管进入迷走肝右动脉,在这种情况下,可以进行更为彻底的栓塞而不用担心返流。原因之二,则在于使用了颗粒性栓塞剂达到了较为持久的栓塞效果。另外,在使用索拉菲尼进行靶向治疗上,这名患者出现了皮疹和高血压等反应。这些反应在服用索拉菲尼的患者中属于比较常见的反应。我们在实践中发现,减量后不良反应会缓解。待症状消失后,可逐渐恢复至正常剂量,此时患者常可耐受不良反应。最后,从肝癌患者和家属在治疗过程的心理变化上看,亦有较多经验值得吸取。这名患者的家属对治疗的态度上,有一个很典型的变化过程。最初发现肝癌时,患者家属治疗愿望迫切,依从性好。在2011-8-24日到2013-2-27日间共16个月间,该患者按照医嘱,接受了6次TACE术。疗效评估为介于完全缓解和部分缓解之间。然而,患者家属放弃了外科手术切除和放射治疗控制门静脉癌栓的机会。而且,可能由于思想上的放松和经济上的负担,该患者及家属在整整1年半的时间内,拒绝接受TACE等较为积极的治疗方法。当2014-2-13日复查时,我们发现门静脉癌栓有所发展,但肝内肿瘤情况依旧稳定。肝功能状况和病人体力状况依旧良好。此时病情仍有治疗的机会,若接受TACE+放射治疗,仍有可能取得较好的治疗效果。(参见第五章中描述之患者情况)。可惜虽然经过反复沟通,患者及家属仍放弃治疗。实为可惜。目前看来,对肝癌最有效的治疗模式应该是个体化的综合治疗。需要患者、家属和医务人员的充分沟通和长期配合。既不可因某种方案效果不佳而迅速放弃治疗,亦不可因某种方法治疗效果好而放松治疗。只有客观理性的选择合适、合理、及时、恰当的治疗方案和策略,才有可能取得最佳的治疗效果。第三章 以TACE为初始方案的综合疗法治疗巨块型肝癌患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2011年1月底无明显诱因出现右上腹部疼痛,伴纳差。往当地医院行腹部超声发现“肝占位”。2011-4-23日在当地医院行肝脏增强CT提示“肝右叶占位性病灶,考虑肝癌可能”。患者父亲因“肝癌”去世。患者随后于2011-4-28日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP):8.2ug/L,癌胚抗原(CEA):1.4ug/L,CA19-9:30.4U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:1.7×104 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。由于部分门静脉显示不清,根据BCLC分期评分为B期(中期)或C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除, TACE术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,循证医学推荐进行TACE介入治疗。肝脏外科专家会诊,认为肿瘤与肝脏重要血管界限不清,无法除外门静脉癌栓等血管侵犯情况,手术切除风险大,且预期效果不明确。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。推荐患者以TACE治疗为初始治疗方案,并同时给予恩替卡韦抗病毒治疗。2011-5-3日局麻下行TACE术,超选至肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。2011-6-3日局麻下行TACE术,超选至肝固有动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)2011-6-11日行肝脏增强CT见肝内肿瘤内部分碘油聚集,部分肿瘤仍有活性,肿瘤与肝实质界限仍不清晰。(图略)根据mREIST标准评估为稳定(stable disease, SD)。2011-7-18日局麻下TACE术,超选至肝固有动脉及肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)2011-9-23日局麻下行TACE术,微导管超选至肝左动脉及肝右动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集良好,门静脉分支末端显影,提示肝内病灶栓塞良好,完成TACE术。2011-11-02日(第3次TACE术后5周)复查肝脏增强CT提示肝右叶占位,大小为8.8*10cm,增强扫描后可见动脉期结节明显不均匀强化,门脉期及延迟期病灶密度低于周围正常肝实质,边界欠清晰。根据mREIST标准评估为部分缓解(partial response, PR)。请肝脏外科专家会诊,认为介入治疗后肝脏肿瘤有所缩小,与肝脏主要血管界限变清晰。行肝脏增强MRI外科手术切除:于2011-12-28日全麻下行右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。术中见一10.0*8.0cm肿瘤位于右前叶,与膈肌粘连致密,余肝未及异常,门静脉主干无栓子。完成复杂肠粘连松解+右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。病理诊断:肝细胞癌,细梁型,2级,慢性肝炎G2S3(包膜完整,无血管癌栓)。2012-2-14日复查肝脏增强MRI,见肝脏外科手术后改变,未见明显肿瘤复发征象。(图略)2012-2-27日行DSA造影术,超选腹腔动脉造影,未见肝内明显肿瘤染色。超选肝右动脉注入碘油2ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集不明显。评估疗效为肝癌根治性切除。(图略)此后嘱该患者定期复查。2014-7-17日复查肝脏增强MRI见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,直径1.1cm,动脉期强化不明显,故建议定期复查。诊断肝癌术后复发:2014-10-28日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段病灶增大至2.1*1.8cm,动脉期强化明显,考虑为复发病灶。于2014-11-5日局麻下行PMWA术,超声下探及右肝直径2.1cm肿瘤,调整功率至80W,单针消融5分钟。2014-12-09日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,与2014-10-28日所见大致相仿,并且在病灶旁见到消融区域。综合判断,考虑消融未成功。于2014-12-18日行TACE术。术中超选择插管至肝固有动脉后造影,见肝右叶膈顶部肿瘤染色,以微导管超选肝右动脉及分支,注入碘油3ml,吡柔比星40mg,完成TACE术。诊治思路及经验总结:肝癌的降期切除是一个广受肝脏病学学者关注的课题,亦是广大晚期肝癌患者及家属渴求的目标。然而据文献报道,巨大肝癌经TACE术降期的比例约在8%至18%之间。(7) 我们在临床工作中发现,巨大肝癌TACE术取得良好效果的关键在于针对肝脏肿瘤的全部供血血管,进行彻底栓塞。当肿瘤巨大时,可通过有计划的分次栓塞来避免急性肝、肾功能衰竭的风险,最终达到充分栓塞的目的。在此病例中,DSA造影显示肿瘤供血动脉是肝右动脉和肝左动脉。在第1次TACE术中,DSA造影显示肝右动脉为主要的肿瘤供血动脉。经过3次栓塞后,在第4次TACE术中,DSA造影显示肝左动脉代偿性增粗,因此,此次化疗栓塞以肝左动脉为重点,以微导管超选肝左动脉进行栓塞,最终达到门静脉末端显影、肿瘤轮廓完整显示的效果,提示栓塞较为彻底。两个半月后复查肝脏增强CT及MRI,提示肝脏肿瘤较前有所缩小,更为重要的是,肝脏肿瘤与门静脉间出现明确的间隙。这一肿瘤体积缩小的意义并非局限于“减瘤”,而是在于给根治性外科手术切除提供了机会。值得注意的是,根治性外科手术切除并非治疗的终点。研究表明,肿瘤巨大(直径≥5 cm)、门静脉癌栓(包括镜下癌栓)、多发肝癌等是肝癌切除术后复发的独立危险因素。(8) 对这部分患者肝癌术后辅助性TACE具有抗复发作用。因此,在肝癌切除术后3个月时,建议此患者接受了一次肝癌术后辅助性TACE术。之后建议该患者以每3个月一次的频率进行复查。肝癌切除术后近3年时发现复发,考虑为新生长之病灶。(9) 复发病灶位于肝右前叶VIII段,靠近膈肌,大小为2.1*1.8cm。对于直径3公分以下的单发病灶,经皮肝穿刺肝脏肿瘤射频消融术(PRFA)或者经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)是有可能达到根治效果的。但是由于该病灶位于膈顶部,由于受呼吸运动影响,常常无法顺利完成消融术。TACE不受肿瘤位置影响,但无法达到根治治疗的目的。故此,此时的治疗方案选择是存在争议的。经与患者及家属充分沟通后,我们首先尝试了PMWA术,术后评估消融治疗失败时,则采取了TACE作为挽救治疗手段。TACE术后2个月时复查见肝内肿瘤内碘油聚集良好,疗效评估为部分缓解(PR)。这名患者的治疗方案很好的体现了肝癌综合治疗的理念。在诊断巨大肝癌后的46个月内,其先后接受了TACE术、部分肝脏切除术、PMWA术等治疗手段。从外科认为无法根治性切除,到TACE后肿瘤缩小后得到根治性切除的机会。再到发现复发后的处理,体现了多学科协作(MDT)下肝癌综合治疗的优势。从这个病例的治疗中,我们亦可以得到经验,即在临床实践中即应参考肝癌临床指南的建议,亦常需根据具体情况制定个体化治疗方案。第四章TACE作为微波消融治疗效果不佳患者的挽救治疗方法患者一般资料:男,41岁,有乙型病毒性肝炎20年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2013年4月13日体检行腹部超声发现“肝占位”。2013-4-14日在当地医院行肝脏增强磁共振(MRI)提示“肝右叶单发肝细胞癌,大小4.3×3.2cm,伴门静脉右前支癌栓可能”。患者随后入住我院,于2013-4-16日在超声引导局麻下行经皮穿刺肝肿瘤微波消融(pereutaneous microwave ablation,PMWA)术。2013-5-23日我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌行微波术后、病灶活动、门静脉主干及分支癌栓形成”。甲胎蛋白(AFP)迅速升高。疗效评估为疾病进展(progressive disease, PD)。2013年7月放疗科建议针对肝右叶肿瘤活动病灶(含门脉癌栓)行X-刀放射治疗。2013-8-21日在我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌微波消融治疗后肝内多发转移灶(最大病灶3.4*6.8cm)”。疗效评估为PD。2013-8-23日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可,唯精神状况略差。肝功能Child-Pugh 改良分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝内多发肿瘤活动病灶,门静脉内见局部癌栓。结合病史考虑局部消融后肿瘤未达到完全消融效果,肿瘤边缘仍有活性。行放射治疗后AFP有一过性下降,说明患者癌细胞对X射线有一定程度的敏感性。但总体来说,该患者行微波消融联合放射治疗后肝内迅速出现多个转移灶,总体评估肝细胞癌是继续恶化和进展的。此时患者可以选择的治疗方案有:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。目前多篇文献指出TACE是无法施行外科切除术的PLC患者首选治疗手段,本患者肿瘤血供较丰富,TACE与其他疗法相比预期疗效最好,但属于肝内动脉局部治疗,对门静脉癌栓预期效果不佳;如果门静脉癌栓得不到有效控制,门静脉高压及肝内进一步多发转移风险大,不利于延长生命,因此建议TACE联合索拉菲尼靶向治疗。经过充分沟通后患者最终选择了该治疗方案。第一次TACE治疗过程:2013-8-28日在局麻下行第一次TACE术。因患者肝内主要肿瘤病灶位于右叶,故术中超选择至肝右、肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。2013-9-2日(第一次TACE后第5天)化验AFP为4987ug/L,较TACE前有快速、显著下降。2013-10-10日(第一次TACE后43天)在我院查肝脏MRI提示“肝癌综合治疗后,肝内多处病灶内碘油聚集良好”。化验AFP为117.7ug/L。肝功能Child-Pugh评分A级。因肝脏MRI增强扫描所见肝内部分病灶周边似仍可见少量强化,且AFP仍未降至正常。于2013-10-11日予第二次TACE术。术中超选至肝固有动脉注入碘油5ml,吡柔比星20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全,完成介入手术。第二次TACE后1、3、6、12月时复查AFP波动在2.44- 2.8ug/L之间(我院参考值:0-20ug/L,均为正常范围内)。第二次TACE后1、3、6、12月时复查肝脏增强MRI均显示原发性肝癌(多发)TACE后完全缓解 (complete response, CR)。末次随访时间:2015-2-24日。AFP仍为阴性。肝脏增强MRI提示疗效评估仍为CR。诊疗过程总结及思维探讨:本例中年男性患者初诊时为“原发性肝癌(单发)伴门静脉右支局部侵犯可能”,根据BCLC分期诊疗体系,评估为BCLC晚期(C期)可能性大。第二次检查MRI发现门静脉主干有癌栓,与前片对比,门静脉也出现进展,此时可判断为晚期。肝功能Child-Pugh评分A级,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。按照肝癌BCLC分期诊疗体系,首选索拉菲尼(多吉美)靶向治疗。然而,单纯使用索拉菲尼给患者带来的生存获益较为有限。以此病人为例,文献报道的不治疗的BCLC晚期患者的中位生存时间是7.9个月,而使用索拉菲尼单药治疗后中位生存时间可能延长为10.7月。在医疗实践中,临床医师往往采用暂时没有获得高级别循证医学证据,但更为积极的治疗方案。初诊医师对这一患者的初始治疗选择了肝癌微波消融治疗(PMWA)和肝癌局部放射治疗,即采用PMWA术治疗肝内肿瘤病灶,采用肝癌局部放疗治疗门静脉局部癌栓的方案。这一初始治疗方案在这名患者身上并未取得良好效果。完成初始治疗方案后,评估此患者的治疗结果为肿瘤进展。在此情况下,使用索拉菲尼进行全身治疗应该是首选。而在此基础上,使用TACE术治疗肝内肿瘤病灶的方法亦是一个较为有效的手段。此病人截止末次随访时间(2018/2/9日,生存时间58个月,仍存活,且肿瘤无活性)时肿瘤疗效评估仍为CR,Child-Pugh评分A级,ECOG评分0分。疗效好。包括本病例在内的临床实践也证实,TACE局部治疗联合索拉菲尼全身靶向疗法的联合疗法,可以作为肝癌局部消融治疗失败的患者的一项有效的挽救治疗措施。第五章 TACE联合放射疗法治疗左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓患者一般资料:男,44岁,发病前未发现乙型病毒性肝炎感染病史。我处接诊前病情资料:该患者于2012年12月上旬无明显诱因出现右上腹胀痛不适,行腹部超声发现“肝内多发实性低回声,门静脉内实性回声,考虑为栓子形成”,进一步查AFP、CA199正常,2012-12-18日上腹部CT示肝左叶占位,考虑原发性肝癌,门静脉癌栓形成。(仅见报告,图未见)后于2012-12-20日至2013-1-25日间在我院放疗科在CT定位后行适型调强放射治疗。2013-3-25日复查肝脏增强CT,放疗科医生见肝内病灶有所增大,评估疗效为进展(PD),建议患者来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者自诉有黑便。查体见患者精神状况欠佳,结膜苍白,呈贫血貌。建议患者行胃镜提示充血渗出性胃炎(胃窦、胃角、重度),复合型溃疡(A1/A2期),考虑为放射性胃炎。给予奥美拉唑抑酸等治疗后胃溃疡愈合。于2013-5-16日收住院。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏左叶巨块型肝细胞癌,动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP):10.1ug/L,癌胚抗原:2.7ug/L,CA19-9:18.1U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。根据BCLC分期评分为C期(晚期)。根据mREIST标准,放射治疗的疗效评估为进展(progressive disease, SD)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。请外科医生会诊后,认为患者肝癌伴血管侵犯,手术风险大,且外科手术可能无法达到根治性切除目的,预期疗效差。局部消融疗法多用于直径5公分以下肝癌。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗,但此种情况下,索拉菲尼亦有诱发再次消化道出血之风险,加上此患者因为经济情况较差,亦不愿承受此费用。该患者出现放射治疗相关性消化道溃疡,故短期内是放射治疗禁忌症。DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗目前尚未作为首选的治疗方案。结合患者实际情况,我处考虑患者肝癌血供中等,认为患者有介入治疗适应证。2013-5-16日局麻下行TACE术,超选至肝右动脉、肝固有动脉注入碘油7ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术。2013-7-12日及2013-10-11日行TACE术。(图略)2013年12月复查肝脏增强CT见肝内碘油聚集良好,mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。(图略)2014-6-20日复查肝脏增强MRI提示左肝病灶较前显著缩小,部分病灶出现肿瘤活性。2014-7-2日及2014-12-3日行TACE术(图略)。复查肝脏增强MRI,提示肝内肿瘤控制良好,门静脉癌栓有进展。建议患者针对门静脉癌栓行放射治疗。遂于2015-2-4日到2015-2-9日间行射波刀治疗。诊断思维及经验探讨:放射治疗(以下简称放疗)在肝细胞癌(以下简称肝癌)的治疗中应用曾经较为有限,原因在于肝脏的放射损伤剂量和肝癌的放射应答剂量差别有限,最初的放射治疗因而无法达到足够的治疗剂量。因此肝癌曾被认为是对放疗不敏感的恶性肿瘤。随着三维适形放疗和调强适形放疗等现代技术逐渐成熟,立体定向辅以图像引导技术使放疗越来越多地应用于部分肝癌的治疗。目前研究表明,对于HCC合并门、肝、腔静脉癌栓的患者,TACE联合放疗是可能行之有效的治疗方案。这名患者所患为左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓,放射治疗联合TACE是可行的联合治疗方案。(10, 11) 这名患者在治疗上的特殊情况在于放射治疗后出现了消化道溃疡和活动性出血。由于胃是毗邻肝左叶之内脏器官,加上胃溃疡在放疗后2个月左右出现,判断此复合型溃疡由放射性损伤所引起的可能性较大。此种情况对患者的进一步治疗造成较大影响。由于担心TACE诱发消化道再次出血,首次TACE时仅给予部分栓塞,并且在TACE术后给予特利加压素预防出血。在第二次TACE和第三次TACE时则对剩余有活性肿瘤组织进行了彻底栓塞。第三次TACE后复查增强MRI,评估疗效为完全缓解(CR)。此时所面临的问题是,是否需要再次针对门静脉癌栓进行放射治疗?由于放射性胃肠炎持续的时间常高达一年以上,故在之后肿瘤再次出现活性时,仍以TACE术为主要治疗手段。直至2014-12-3日再次TACE术后行肝脏增强MRI,评估肝内肿瘤取得部分缓解(PR),但门静脉癌栓较前有所发展。此时离首次放疗结束超过两年,请放疗科会诊后,认为可采取射波刀技术,利用呼吸追踪系统,对病灶实时追踪照射,准确定位肝内门静脉癌栓,在短时内,给予较大的照射剂量。术后未再次出现消化道出血。肝癌合并门静脉癌栓仍是治疗的难点,循证医学证据仅推荐索拉菲尼为治疗方案。但由于索拉菲尼的生存获益较为有限,临床上对于此类患者,常采取推荐索拉菲尼治疗但并不局限于索拉菲尼的治疗策略。对于肝癌合并门静脉癌栓患者,TACE联合放疗是目前较为常用的联合治疗方案,实际上,对于应答良好的患者,其生存获益常较索拉菲尼为大。具体到这名患者其发病时即为BCLC晚期肝癌,经此联合治疗方案,末次随访时总生存时间已超过2年,末次随访时无肝癌相关症状,肝功能Child-Pugh分级A级,肝内肿瘤控制良好。第六章 TACE联合微波消融治疗多发肝癌患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,2年前开始口服拉米夫定抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2014年12月底因痰中带血,行胸部CT发现“肺部无明显异常”及“肝占位”。进一步行上腹部增强MRI(2014-12-30日)提示原发性肝癌(多发)。患者随后于2015-1-4日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝脏左、右叶多发肝细胞癌(共5枚,最大一枚4×4.3cm),动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP,稀释后):15490ug/L,癌胚抗原:2.2ug/L,CA19-9:26.6U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阳性,HbcAb:阳性。HBV-DNA:1.71*105 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据BCLC分期评分为B期(中期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,目前循证医学证据推荐TACE术为标准治疗方案。结合患者实际情况,我处认为患者有经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)+TACE术联合治疗适应证。2015-1-7日局麻下行PMWA术。超声下定位肝脏右前叶下段直径1公分病灶,以单针、80瓦、2分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部直径4公分病灶,以双针、80瓦、7分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部1公分病灶,以单针、80瓦、1分钟进行消融;超声下定位肝左叶1公分病灶,以单针、80W、1分钟进行消融。肝右后叶病灶,在超声定位下困难。超声下见4处病灶在消融后均为强回声覆盖。完成PMWA术。2015-1-12日在局麻下行肝癌TACE术。透视下见肝内明显肿瘤染色。分别超选肝左及肝右动脉注入碘油4毫升,吡柔比星40毫克。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术。于2015-2-5日复查肝脏增强MRI,见肝右叶膈顶部2枚、肝右后叶1枚病灶仍有活性。遂于2015-2-6日对这三处病灶再次行PMWA术。2015-5-12日复查肝脏增强MRI,见肝内五枚病灶活性均完全消失,mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。甲胎蛋白水平降至5.3 ng/ml(正常范围内)。诊治思维及经验总结:不伴血管侵犯或者远处转移的多发肝细胞癌的治疗是近年的研究热点,亦取得了较多进展。数目小于三个,最大直径小于3公分的多发性肝癌被界定为早期肝癌,局部消融是推荐治疗方案。数目超过三个,或者最大肿瘤大于3公分的多发性肝癌被认为是中期肝细胞癌,TACE是推荐治疗方案。然而,对于早期多发肝细胞癌,由于肿瘤位置等原因,消融常可能不彻底。因而在不少情况下,PMWA术后仍可能残留部分癌细胞,导致消融术后早期复发,严重时甚至可能出现肝内肿瘤爆发性播散。对于中期多发肝细胞癌,简单重复TACE术所获得之生存获益亦不理想。因而,在临床实践中,PMWA术与TACE术均存在不足。我院的一项研究甚至表明,对于中期肝细胞癌,重复TACE单一疗法的疗效甚至显著差于外科手术切除的效果。在这一情况下,将化疗栓塞结合局部消融的联合疗法应用于多发性肝癌的研究广受关注。文中所选之病例中,肝右叶和肝左叶共计5枚病灶,最大病灶4×4.3 cm。此种情况按照BCLC分期系统,属于中期肝癌,推荐治疗方案是TACE,预期中位生存期不到2年。理论上,经皮肝穿刺微波消融术(PMWA)仍可能对这种类型肝癌取得根治效果。但由于特殊解剖位置和肿瘤大小,结合多处消融出现肝功能失代偿风险较大,我们预计消融术后肿瘤残留的可能性较大,因而在消融术后第3天安排了TACE术。造影见肝内病灶局部残留活性,遂以碘油进行栓塞。1月后复查肝脏增强MRI,见肝内2枚病灶活性消失,3枚病灶仍有活性,但肿瘤大小并无增大。分析此种情况,考虑PMWA术结合TACE术取得部分缓解的效果(PR),此种情况虽然没有取得根治性消融之效果,但若以单纯TACE术作为对照,则可属于疗效良好之治疗结果。而且,此时仍有再次消融之机会。此外,由于残余病灶内碘油聚集,超声识别度较前明显提高。经与家属充分沟通后,我们再次行PMWA术,最终取得了完全消融之效果。结合临床实践,我们认为PMWA+TACE联合疗法的优势在于PMWA术对肿瘤的杀伤作用确切,且可能对直径小于5公分的病灶取得完全缓解的效果,而TACE术则可对PMWA术后可能存在之残余肿瘤起到控制的作用。1次PMWA+TACE联合疗法常可对一部分多发肝癌患者取得完全缓解(CR)或者PR的疗效。对于治疗效果评价为PR的患者,大多仍有继续接受联合治疗的机会。而对于少部分经联合疗法疗效评估为进展(PD)的患者,仍可接受TACE疗法。因此对于多发肝癌,局部消融联合化疗栓塞的联合疗法是一种可以在初治时选择的有效治疗方案(12)。参考文献(略)
第六章 TACE联合微波消融治疗多发肝癌 患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,2年前开始口服拉米夫定抗病毒治疗。近年来定期体检。 我处接诊前病情资料:该患者于2014年12月底因痰中带血,行胸部CT发现“肺部无明显异常”及“肝占位”。进一步行上腹部增强MRI(2014-12-30日)提示原发性肝癌(多发)。患者随后于2015-1-4日首次来我处就诊。 我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝脏左、右叶多发肝细胞癌(共5枚,最大一枚4×4.3cm),动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP,稀释后):15490ug/L,癌胚抗原:2.2ug/L,CA19-9:26.6U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阳性,HbcAb:阳性。HBV-DNA:1.71*105 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据BCLC分期评分为B期(中期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,目前循证医学证据推荐TACE术为标准治疗方案。结合患者实际情况,我处认为患者有经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)+TACE术联合治疗适应证。 2015-1-7日局麻下行PMWA术。超声下定位肝脏右前叶下段直径1公分病灶,以单针、80瓦、2分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部直径4公分病灶,以双针、80瓦、7分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部1公分病灶,以单针、80瓦、1分钟进行消融;超声下定位肝左叶1公分病灶,以单针、80W、1分钟进行消融。肝右后叶病灶,在超声定位下困难。超声下见4处病灶在消融后均为强回声覆盖。完成PMWA术。 2015-1-12日在局麻下行肝癌TACE术。透视下见肝内明显肿瘤染色。分别超选肝左及肝右动脉注入碘油4毫升,吡柔比星40毫克。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术。 于2015-2-5日复查肝脏增强MRI,见肝右叶膈顶部2枚、肝右后叶1枚病灶仍有活性。遂于2015-2-6日对这三处病灶再次行PMWA术。 2015-5-12日复查肝脏增强MRI,见肝内五枚病灶活性均完全消失,mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。甲胎蛋白水平降至5.3 ng/ml(正常范围内)。 诊治思维及经验总结: 不伴血管侵犯或者远处转移的多发肝细胞癌的治疗是近年的研究热点,亦取得了较多进展。数目小于三个,最大直径小于3公分的多发性肝癌被界定为早期肝癌,局部消融是推荐治疗方案。数目超过三个,或者最大肿瘤大于3公分的多发性肝癌被认为是中期肝细胞癌,TACE是推荐治疗方案。然而,对于早期多发肝细胞癌,由于肿瘤位置等原因,消融常可能不彻底。因而在不少情况下,PMWA术后仍可能残留部分癌细胞,导致消融术后早期复发,严重时甚至可能出现肝内肿瘤爆发性播散。对于中期多发肝细胞癌,简单重复TACE术所获得之生存获益亦不理想。因而,在临床实践中,PMWA术与TACE术均存在不足。我院的一项研究甚至表明,对于中期肝细胞癌,重复TACE单一疗法的疗效甚至显著差于外科手术切除的效果。在这一情况下,将化疗栓塞结合局部消融的联合疗法应用于多发性肝癌的研究广受关注。 文中所选之病例中,肝右叶和肝左叶共计5枚病灶,最大病灶4×4.3 cm。此种情况按照BCLC分期系统,属于中期肝癌,推荐治疗方案是TACE,预期中位生存期不到2年。理论上,经皮肝穿刺微波消融术(PMWA)仍可能对这种类型肝癌取得根治效果。但由于特殊解剖位置和肿瘤大小,结合多处消融出现肝功能失代偿风险较大,我们预计消融术后肿瘤残留的可能性较大,因而在消融术后第3天安排了TACE术。造影见肝内病灶局部残留活性,遂以碘油进行栓塞。1月后复查肝脏增强MRI,见肝内2枚病灶活性消失,3枚病灶仍有活性,但肿瘤大小并无增大。分析此种情况,考虑PMWA术结合TACE术取得部分缓解的效果(PR),此种情况虽然没有取得根治性消融之效果,但若以单纯TACE术作为对照,则可属于疗效良好之治疗结果。而且,此时仍有再次消融之机会。此外,由于残余病灶内碘油聚集,超声识别度较前明显提高。经与家属充分沟通后,我们再次行PMWA术,最终取得了完全消融之效果。 结合临床实践,我们认为PMWA+TACE联合疗法的优势在于PMWA术对肿瘤的杀伤作用确切,且可能对直径小于5公分的病灶取得完全缓解的效果,而TACE术则可对PMWA术后可能存在之残余肿瘤起到控制的作用。1次PMWA+TACE联合疗法常可对一部分多发肝癌患者取得完全缓解(CR)或者PR的疗效。对于治疗效果评价为PR的患者,大多仍有继续接受联合治疗的机会。而对于少部分经联合疗法疗效评估为进展(PD)的患者,仍可接受TACE疗法。因此对于多发肝癌,局部消融联合化疗栓塞的联合疗法是一种可以在初治时选择的有效治疗方案(12)。
第五章 TACE联合放射疗法治疗左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓患者一般资料:男,44岁,发病前未发现乙型病毒性肝炎感染病史。我处接诊前病情资料:该患者于2012年12月上旬无明显诱因出现右上腹胀痛不适,行腹部超声发现“肝内多发实性低回声,门静脉内实性回声,考虑为栓子形成”,进一步查AFP、CA199正常,2012-12-18日上腹部CT示肝左叶占位,考虑原发性肝癌,门静脉癌栓形成。(仅见报告,图未见)后于2012-12-20日至2013-1-25日间在我院放疗科在CT定位后行适型调强放射治疗。2013-3-25日复查肝脏增强CT,放疗科医生见肝内病灶有所增大,评估疗效为进展(PD),建议患者来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者自诉有黑便。查体见患者精神状况欠佳,结膜苍白,呈贫血貌。建议患者行胃镜提示充血渗出性胃炎(胃窦、胃角、重度),复合型溃疡(A1/A2期),考虑为放射性胃炎。给予奥美拉唑抑酸等治疗后胃溃疡愈合。于2013-5-16日收住院。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏左叶巨块型肝细胞癌,动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP):10.1ug/L,癌胚抗原:2.7ug/L,CA19-9:18.1U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。根据BCLC分期评分为C期(晚期)。根据mREIST标准,放射治疗的疗效评估为进展(progressive disease, SD)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。请外科医生会诊后,认为患者肝癌伴血管侵犯,手术风险大,且外科手术可能无法达到根治性切除目的,预期疗效差。局部消融疗法多用于直径5公分以下肝癌。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗,但此种情况下,索拉菲尼亦有诱发再次消化道出血之风险,加上此患者因为经济情况较差,亦不愿承受此费用。该患者出现放射治疗相关性消化道溃疡,故短期内是放射治疗禁忌症。DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗目前尚未作为首选的治疗方案。结合患者实际情况,我处考虑患者肝癌血供中等,认为患者有介入治疗适应证。2013-5-16日局麻下行TACE术,超选至肝右动脉、肝固有动脉注入碘油7ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术。2013-7-12日及2013-10-11日行TACE术。(图略)2013年12月复查肝脏增强CT见肝内碘油聚集良好,mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。(图略)2014-6-20日复查肝脏增强MRI提示左肝病灶较前显著缩小,部分病灶出现肿瘤活性。2014-7-2日及2014-12-3日行TACE术(图略)。复查肝脏增强MRI,提示肝内肿瘤控制良好,门静脉癌栓有进展。建议患者针对门静脉癌栓行放射治疗。遂于2015-2-4日到2015-2-9日间行射波刀治疗。诊断思维及经验探讨:放射治疗(以下简称放疗)在肝细胞癌(以下简称肝癌)的治疗中应用曾经较为有限,原因在于肝脏的放射损伤剂量和肝癌的放射应答剂量差别有限,最初的放射治疗因而无法达到足够的治疗剂量。因此肝癌曾被认为是对放疗不敏感的恶性肿瘤。随着三维适形放疗和调强适形放疗等现代技术逐渐成熟,立体定向辅以图像引导技术使放疗越来越多地应用于部分肝癌的治疗。目前研究表明,对于HCC合并门、肝、腔静脉癌栓的患者,TACE联合放疗是可能行之有效的治疗方案。这名患者所患为左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓,放射治疗联合TACE是可行的联合治疗方案。(10, 11) 这名患者在治疗上的特殊情况在于放射治疗后出现了消化道溃疡和活动性出血。由于胃是毗邻肝左叶之内脏器官,加上胃溃疡在放疗后2个月左右出现,判断此复合型溃疡由放射性损伤所引起的可能性较大。此种情况对患者的进一步治疗造成较大影响。由于担心TACE诱发消化道再次出血,首次TACE时仅给予部分栓塞,并且在TACE术后给予特利加压素预防出血。在第二次TACE和第三次TACE时则对剩余有活性肿瘤组织进行了彻底栓塞。第三次TACE后复查增强MRI,评估疗效为完全缓解(CR)。此时所面临的问题是,是否需要再次针对门静脉癌栓进行放射治疗?由于放射性胃肠炎持续的时间常高达一年以上,故在之后肿瘤再次出现活性时,仍以TACE术为主要治疗手段。直至2014-12-3日再次TACE术后行肝脏增强MRI,评估肝内肿瘤取得部分缓解(PR),但门静脉癌栓较前有所发展。此时离首次放疗结束超过两年,请放疗科会诊后,认为可采取射波刀技术,利用呼吸追踪系统,对病灶实时追踪照射,准确定位肝内门静脉癌栓,在短时内,给予较大的照射剂量。术后未再次出现消化道出血。肝癌合并门静脉癌栓仍是治疗的难点,循证医学证据仅推荐索拉菲尼为治疗方案。但由于索拉菲尼的生存获益较为有限,临床上对于此类患者,常采取推荐索拉菲尼治疗但并不局限于索拉菲尼的治疗策略。对于肝癌合并门静脉癌栓患者,TACE联合放疗是目前较为常用的联合治疗方案,实际上,对于应答良好的患者,其生存获益常较索拉菲尼为大。具体到这名患者其发病时即为BCLC晚期肝癌,经此联合治疗方案,末次随访时总生存时间已超过2年,末次随访时无肝癌相关症状,肝功能Child-Pugh分级A级,肝内肿瘤控制良好。
第四章TACE作为微波消融治疗效果不佳患者的挽救治疗方法患者一般资料:男,41岁,有乙型病毒性肝炎20年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2013年4月13日体检行腹部超声发现“肝占位”。2013-4-14日在当地医院行肝脏增强磁共振(MRI)提示“肝右叶单发肝细胞癌,大小4.3×3.2cm,伴门静脉右前支癌栓可能”。患者随后入住我院,于2013-4-16日在超声引导局麻下行经皮穿刺肝肿瘤微波消融(pereutaneous microwave ablation,PMWA)术。2013-5-23日我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌行微波术后、病灶活动、门静脉主干及分支癌栓形成”。甲胎蛋白(AFP)迅速升高。疗效评估为疾病进展(progressive disease, PD)。2013年7月放疗科建议针对肝右叶肿瘤活动病灶(含门脉癌栓)行X-刀放射治疗。2013-8-21日在我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌微波消融治疗后肝内多发转移灶(最大病灶3.4*6.8cm)”。疗效评估为PD。2013-8-23日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可,唯精神状况略差。肝功能Child-Pugh 改良分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝内多发肿瘤活动病灶,门静脉内见局部癌栓。结合病史考虑局部消融后肿瘤未达到完全消融效果,肿瘤边缘仍有活性。行放射治疗后AFP有一过性下降,说明患者癌细胞对X射线有一定程度的敏感性。但总体来说,该患者行微波消融联合放射治疗后肝内迅速出现多个转移灶,总体评估肝细胞癌是继续恶化和进展的。患者TACE术前1周(亦即PMWA及放疗后1个月余)MRI肝脏增强。肝右叶可见多发T1低信号,T2高信号病灶,增强后动脉期病灶不均匀明显强化,门脉期及延迟期呈略低信号。门静脉右支主干及分支内可见低信号充盈缺损影。考虑肝癌PMWA术及放疗术后,肝癌肝内多发转移。门静脉主干及分支癌栓形成可能。此时患者可以选择的治疗方案有:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。目前多篇文献指出TACE是无法施行外科切除术的PLC患者首选治疗手段,本患者肿瘤血供较丰富,TACE与其他疗法相比预期疗效最好,但属于肝内动脉局部治疗,对门静脉癌栓预期效果不佳;如果门静脉癌栓得不到有效控制,门静脉高压及肝内进一步多发转移风险大,不利于延长生命,因此建议TACE联合索拉菲尼靶向治疗。经过充分沟通后患者最终选择了该治疗方案。第一次TACE治疗过程:2013-8-28日在局麻下行第一次TACE术。因患者肝内主要肿瘤病灶位于右叶,故术中超选择至肝右、肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。2013-9-2日(第一次TACE后第5天)化验AFP为4987ug/L,较TACE前有快速、显著下降。2013-10-10日(第一次TACE后43天)在我院查肝脏MRI提示“肝癌综合治疗后,肝内多处病灶内碘油聚集良好”。化验AFP为117.7ug/L。肝功能Child-Pugh评分A级。因肝脏MRI增强扫描所见肝内部分病灶周边似仍可见少量强化,且AFP仍未降至正常。于2013-10-11日予第二次TACE术。术中超选至肝固有动脉注入碘油5ml,吡柔比星20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全,完成介入手术。第二次TACE后1、3、6、12月时复查AFP波动在2.44- 2.8ug/L之间(我院参考值:0-20ug/L,均为正常范围内)。。第二次TACE后1、3、6、12月时复查肝脏增强MRI均显示原发性肝癌(多发)TACE后完全缓解 (complete response, CR)。末次随访时间:2015-2-24日。AFP仍为阴性。肝脏增强MRI提示疗效评估仍为CR。第1次TACE术后1年时MRI肝脏增强。可见肝内多发肝癌病灶完全缓解,未见明显肿瘤活性。诊疗过程总结及思维探讨:本例中年男性患者初诊时为“原发性肝癌(单发)伴门静脉右支局部侵犯可能”,根据BCLC分期诊疗体系,评估为BCLC晚期(C期)可能性大。第二次检查MRI发现门静脉主干有癌栓,与前片对比,门静脉也出现进展,此时可判断为晚期。肝功能Child-Pugh评分A级,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。按照肝癌BCLC分期诊疗体系,首选索拉菲尼(多吉美)靶向治疗。然而,单纯使用索拉菲尼给患者带来的生存获益较为有限。以此病人为例,文献报道的不治疗的BCLC晚期患者的中位生存时间是7.9个月,而使用索拉菲尼单药治疗后中位生存时间可能延长为10.7月。在医疗实践中,临床医师往往采用暂时没有获得高级别循证医学证据,但更为积极的治疗方案。初诊医师对这一患者的初始治疗选择了肝癌微波消融治疗(PMWA)和肝癌局部放射治疗,即采用PMWA术治疗肝内肿瘤病灶,采用肝癌局部放疗治疗门静脉局部癌栓的方案。这一初始治疗方案在这名患者身上并未取得良好效果。完成初始治疗方案后,评估此患者的治疗结果为肿瘤进展。在此情况下,使用索拉菲尼进行全身治疗应该是首选。而在此基础上,使用TACE术治疗肝内肿瘤病灶的方法亦是一个较为有效的手段。此病人截止末次随访时间(2018/2/9日,生存时间58个月,仍存活,且肿瘤无活性)时肿瘤疗效评估仍为CR,Child-Pugh评分A级,ECOG评分0分。疗效好。包括本病例在内的临床实践也证实,TACE局部治疗联合索拉菲尼全身靶向疗法的联合疗法,可以作为肝癌局部消融治疗失败的患者的一项有效的挽救治疗措施。
第三章 以TACE为初始方案的综合疗法治疗巨块型肝癌患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。我处接诊前病情资料:该患者于2011年1月底无明显诱因出现右上腹部疼痛,伴纳差。往当地医院行腹部超声发现“肝占位”。2011-4-23日在当地医院行肝脏增强CT提示“肝右叶占位性病灶,考虑肝癌可能”。患者父亲因“肝癌”去世。患者随后于2011-4-28日首次来我处就诊。我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,动脉期强化明显。甲胎蛋白(AFP):8.2ug/L,癌胚抗原(CEA):1.4ug/L,CA19-9:30.4U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:1.7×104 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。由于部分门静脉显示不清,根据BCLC分期评分为B期(中期)或C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除, TACE术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,循证医学推荐进行TACE介入治疗。肝脏外科专家会诊,认为肿瘤与肝脏重要血管界限不清,无法除外门静脉癌栓等血管侵犯情况,手术切除风险大,且预期效果不明确。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。推荐患者以TACE治疗为初始治疗方案,并同时给予恩替卡韦抗病毒治疗。2011-6-3日局麻下行TACE术,超选至肝固有动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)2011-6-11日行肝脏增强CT见肝内肿瘤内部分碘油聚集,部分肿瘤仍有活性,肿瘤与肝实质界限仍不清晰。(图略)根据mREIST标准评估为稳定(stable disease, SD)。2011-7-18日局麻下TACE术,超选至肝固有动脉及肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)2011-9-23日局麻下行TACE术,微导管超选至肝左动脉及肝右动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集良好,门静脉分支末端显影,提示肝内病灶栓塞良好,完成TACE术。2011-11-02日(第3次TACE术后5周)复查肝脏增强CT提示肝右叶占位,大小为8.8*10cm,增强扫描后可见动脉期结节明显不均匀强化,门脉期及延迟期病灶密度低于周围正常肝实质,边界欠清晰。根据mREIST标准评估为部分缓解(partial response, PR)。请肝脏外科专家会诊,认为介入治疗后肝脏肿瘤有所缩小,与肝脏主要血管界限变清晰。行肝脏增强MRI图肿瘤与肝静脉界限清晰外科手术切除:于2011-12-28日全麻下行右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。术中见一10.0*8.0cm肿瘤位于右前叶,与膈肌粘连致密,余肝未及异常,门静脉主干无栓子。完成复杂肠粘连松解+右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。病理诊断:肝细胞癌,细梁型,2级,慢性肝炎G2S3(包膜完整,无血管癌栓)。2012-2-14日复查肝脏增强MRI,见肝脏外科手术后改变,未见明显肿瘤复发征象。(图略)2012-2-27日行DSA造影术,超选腹腔动脉造影,未见肝内明显肿瘤染色。超选肝右动脉注入碘油2ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集不明显。评估疗效为肝癌根治性切除。(图略)此后嘱该患者定期复查。2014-7-17日复查肝脏增强MRI见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,直径1.1cm,动脉期强化不明显,故建议定期复查。诊断肝癌术后复发:2014-10-28日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段病灶增大至2.1*1.8cm,动脉期强化明显,考虑为复发病灶。于2014-11-5日局麻下行PMWA术,超声下探及右肝直径2.1cm肿瘤,调整功率至80W,单针消融5分钟。2014-12-09日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,与2014-10-28日所见大致相仿,并且在病灶旁见到消融区域。综合判断,考虑消融未成功。于2014-12-18日行TACE术。术中超选择插管至肝固有动脉后造影,见肝右叶膈顶部肿瘤染色,以微导管超选肝右动脉及分支,注入碘油3ml,吡柔比星40mg,完成TACE术。诊治思路及经验总结:肝癌的降期切除是一个广受肝脏病学学者关注的课题,亦是广大晚期肝癌患者及家属渴求的目标。然而据文献报道,巨大肝癌经TACE术降期的比例约在8%至18%之间。(7) 我们在临床工作中发现,巨大肝癌TACE术取得良好效果的关键在于针对肝脏肿瘤的全部供血血管,进行彻底栓塞。当肿瘤巨大时,可通过有计划的分次栓塞来避免急性肝、肾功能衰竭的风险,最终达到充分栓塞的目的。在此病例中,DSA造影显示肿瘤供血动脉是肝右动脉和肝左动脉。在第1次TACE术中,DSA造影显示肝右动脉为主要的肿瘤供血动脉。经过3次栓塞后,在第4次TACE术中,DSA造影显示肝左动脉代偿性增粗,因此,此次化疗栓塞以肝左动脉为重点,以微导管超选肝左动脉进行栓塞,最终达到门静脉末端显影、肿瘤轮廓完整显示的效果,提示栓塞较为彻底。两个半月后复查肝脏增强CT及MRI,提示肝脏肿瘤较前有所缩小,更为重要的是,肝脏肿瘤与门静脉间出现明确的间隙。这一肿瘤体积缩小的意义并非局限于“减瘤”,而是在于给根治性外科手术切除提供了机会。值得注意的是,根治性外科手术切除并非治疗的终点。研究表明,肿瘤巨大(直径≥5 cm)、门静脉癌栓(包括镜下癌栓)、多发肝癌等是肝癌切除术后复发的独立危险因素。(8) 对这部分患者肝癌术后辅助性TACE具有抗复发作用。因此,在肝癌切除术后3个月时,建议此患者接受了一次肝癌术后辅助性TACE术。之后建议该患者以每3个月一次的频率进行复查。肝癌切除术后近3年时发现复发,考虑为新生长之病灶。(9) 复发病灶位于肝右前叶VIII段,靠近膈肌,大小为2.1*1.8cm。对于直径3公分以下的单发病灶,经皮肝穿刺肝脏肿瘤射频消融术(PRFA)或者经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)是有可能达到根治效果的。但是由于该病灶位于膈顶部,由于受呼吸运动影响,常常无法顺利完成消融术。TACE不受肿瘤位置影响,但无法达到根治治疗的目的。故此,此时的治疗方案选择是存在争议的。经与患者及家属充分沟通后,我们首先尝试了PMWA术,术后评估消融治疗失败时,则采取了TACE作为挽救治疗手段。TACE术后2个月时复查见肝内肿瘤内碘油聚集良好,疗效评估为部分缓解(PR)。这名患者的治疗方案很好的体现了肝癌综合治疗的理念。在诊断巨大肝癌后的46个月内,其先后接受了TACE术、部分肝脏切除术、PMWA术等治疗手段。从外科认为无法根治性切除,到TACE后肿瘤缩小后得到根治性切除的机会。再到发现复发后的处理,体现了多学科协作(MDT)下肝癌综合治疗的优势。从这个病例的治疗中,我们亦可以得到经验,即在临床实践中即应参考肝癌临床指南的建议,亦常需根据具体情况制定个体化治疗方案。
第二章 TACE联合靶向疗法治疗巨块型肝癌伴门静脉分支癌栓 我处接诊时患者一般资料:女,63岁,有乙型病毒性肝炎病史30余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。 我处接诊前病情资料:该患者于2011年8月10日体检行腹部超声发现“肝占位”。2011-8-16日在当地医院行肝脏增强CT提示“原发性肝癌(右)伴门静脉癌栓”。(见图1)患者随后于2011-8-20日首次来我处就诊。 图1. a-c 右肝巨块型肿瘤,伴门静脉右支癌栓。 我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,直径为12.3cm,门静脉右支内见局部癌栓(见图1b)。甲胎蛋白(AFP):6177ug/L。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L,即俗称之“乙肝小三阳”。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)评分为C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除,经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗。肝脏外科专家会诊,认为手术切除效果不佳。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。最终经过综合评估,并与患者家属充分沟通后,推荐患者采取TACE联合索拉菲尼靶向疗法的综合治疗方案。 第一次TACE治疗过程:2011-8-24日在局麻下行第一次TACE术。经右股动脉穿刺至腹腔动脉造影,见右侧明显肿瘤染色及典型肿瘤血管走行,肝右动脉供血,(见图2a)但肿瘤形态不完整,考虑除肝右动脉供血外,存在其他起源肿瘤血管供血可能。故超选择肠系膜上动脉造影,发现迷走肝右动脉亦为肿瘤供血血管。(见图2b)故术中超选择至肝右动脉、迷走肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(见图2c,2d)栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞较为完全。(见图2e) 图2a.肝右动脉为肿瘤供血动脉,但肿瘤显示不全,提示存在其他变异的肿瘤供血动脉。 图2b.肠系膜上动脉发出迷走肝右动脉,为主要肿瘤供血动脉。 图2c.超选肝右动脉注入碘油及化疗药物 图2d.超选迷走肝右动脉注入碘油及化疗药物 图2e.完成化疗栓塞后拍片,见肿瘤轮廓完整。 2011-8-26日复查总胆红素24.4umol/L,丙氨酸氨基转移酶40.4U/L。考虑患者TACE后恢复尚可,给予索拉菲尼片口服,400mg,2/日。患者口服索拉菲尼后1周开始出现双足脱皮症状。故调整剂量为200mg,2/日,并给予对症治疗后双足脱皮症状缓解。第3周时开始恢复索拉菲尼片剂量为400mg,2/日。后未再次出现双足脱皮等症状。但在第4周时出现血压升高,在160/110mmHg水平左右。 2011-9-27日(第一次TACE术后1个月)复查AFP:3746ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果为部分缓解(Partial response,部分缓解)。值得注意的是,部分患者在TACE术后可能出现乙肝病毒复制激活的现象,即从慢性乙型肝炎转化为活动性肝炎。此时给予患者恩替卡韦分散片抗病毒治疗。同时由于患者巨块型肝癌仍有部分活性,给予第二次TACE术治疗。 第二次TACE术过程:2011-9-28日在局麻下行第二次TACE术,超选择迷走肝右动脉及肝固有动脉,共注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,表明较为栓塞完全。(图略) 2011-11-12日复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶内部仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。(见图3a,b)2011-12-20日(第二次TACE术后2个半月余)复查AFP:2322ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。 图3a.动脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。 图3b.静脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。 第三次TACE术过程:2011-12-21日在局麻下行第三次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油8ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg,350-560um明胶海绵颗粒1/3瓶。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,门静脉癌栓段亦可见碘化油充填,表明栓塞完全。(见图4a-c) 图4a.超选迷走肝右动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。 图4b.超选肝固有动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。 图4c.栓塞后拍片,见肝内碘油聚集满意,肿瘤轮廓清楚,边界清晰,门静脉癌栓内亦见碘油聚集。 2012-2-6日(第三次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT,提示肝内肿瘤充填良好,肝内肿瘤未见明显活性。(见图5a,b)评估肿瘤治疗效果仍为完全缓解(CR)。AFP降至13.4 ng/ml(参考值0-20 ng/ml)。请肝脏外科会诊,认为经TACE治疗后患者肿瘤较初诊时有所缩小,与正常肝实质边界清楚,门静脉右支癌栓无进展,有外科手术切除指征。患者家属经家庭内部商讨后,考虑患者年龄较大,仍要求保守治疗。遂嘱咐患者两个月后复查肝脏增强CT。 图5a.动脉期,病灶内碘油沉积好。 图5b,静脉期,病灶内碘油沉积好,病灶内无肿瘤活性 2012-4-6日(第三次TACE后3个半月)复查肝脏增强CT,评价疗效仍为CR,AFP16.3ng/ml。(图略) 2012-6-14日(第三次TACE术后半年)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,部分病灶内肿瘤活动。(见图6a,b)建议患者再次入院治疗,建议外科手术,或者行TACE术。患者家属经商量后仍坚持要求接受TACE术。入院后复查AFP:421.5ug/L,较前有所回升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。 第四次TACE术过程:2012-6-26日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油9ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略) 2012-8-16日(第四次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。建议入院,再次行肝癌TACE术。2012-9-4日(第四次TACE术后2个月余)复查AFP:743.6ug/L,较前仍有所上升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。 第五次TACE术过程:2012-9-4日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略) 术后1个月,复查肝脏增强CT提示肝内病灶局部仍存在活性,评估为部分缓解(PR)。门静脉右支癌栓有所发展。(见图7a-d)建议患者1月后行门静脉癌栓放射治疗。患者家属经商量后告知希望暂缓治疗。 图7a-b,病灶内大部分碘油沉积好,局部仍有活性。 图7c,门静脉左支疑似局部受侵犯 图7d,门静脉右支癌栓。 2013-2-12日(第五次TACE术后5个月余)复查肝脏增强CT,评估为PR,AFP802ng/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。 第六次TACE术过程:2013-2-27日在局麻下行第五次TACE术,超选至迷走肝右动脉,肝左动脉,肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,明胶海绵颗粒(350-560 um)20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略) 2013-4-9日(第六次TACE术后1个月余)复查肝脏增强CT提示肝脏肿瘤内碘油充填良好,少量活性。(图略)此后患者家属定期复查,但不再接受积极治疗。 2014-2-13日(第五次介入治疗后1年整,第一次介入治疗后2年半)随访情况:患者一般情况可,AFP>1000ng/ml(未定量)。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。肝脏增强CT提示肝内巨块型肝癌,较前体积并未增大,但肝内碘油大部分被肿瘤清除,肝内肿瘤明显存在活性。门脉右支及左支部分内癌栓行成,肝静脉未受侵犯(见图8a-c)。建议患者再次行门静脉放射治疗+TACE治疗。患者家属未接受建议。 图8a.肝静脉分支显示清晰。 图8b.门静脉右支及门静脉左支部分受侵犯。 图8c.肿瘤病灶大小未增加,但碘油仅少量充填,肝内病灶明显存在肿瘤活性。 2014年6月初,患者来电告知患者出现皮肤巩膜黄染。建议患者行肝脏MRCP,提示肝门区肿瘤侵犯,压迫胆管,胆管癌栓不除外。(见图9a-c)2014-7-8日在当地医院行PTCD术。2014年11月底患者去世。 图9a-c.肝门区肿瘤侵犯,肝内胆管扩张。 诊治思路及总结:此患者初诊时情况为“右叶巨大肝细胞癌,伴门静脉右侧分支癌栓”,分期为BCLC晚期肝癌。循证医学观点推荐首选索拉菲尼靶向治疗。但临床工作中,常常需要对具体情况进行具体分析,考虑此患者肝功能良好(Child-Pugh A级),体力状况好(无肿瘤相关症状),肿瘤评估为富血供肝癌(动脉期强化明显),根据临床经验判断该患者有可能从TACE治疗中获得生存受益。遂进行一次肝癌TACE治疗,观察治疗反应后决定下一步治疗方案。首次TACE中的关键在于,该患者的肿瘤供血动脉除常规的肝右动脉外,尚有异常起源的迷走肝右动脉。分别超选择肝右动脉及迷走肝右动脉进行化疗栓塞。4周后行肝脏增强CT,评估为PR,AFP亦从TACE前之6177降至3746。据此判断该患者所负荷之肝癌对TACE疗法敏感,因此对此患者确定以TACE联合靶向疗法的治疗方案。经三次TACE治疗后肿瘤体积缩小,肿瘤绝大部分活性消失,AFP降至正常。此时肝癌局部治疗的疗效评估为完全缓解。建议患者接受外科手术切除,此时应为降期切除的良好时机。然而,患者本人及家属均考虑患者年龄偏大,经多次沟通,仍委婉表示不愿意接受外科手术治疗。而此时肿瘤已经达到完全缓解,故建议其继续口服索拉菲尼治疗,并定期复查,第三次TACE后半年,肿瘤再次出现活性,故再次行TACE术。经过TACE联合索拉菲尼靶向治疗的联合方案,这名患者的肿瘤得到良好的控制,生活质量亦较高,总生存时间39个月。充分说明,不可盲目依从于国外的肝癌治疗指南,即使对于晚期肝癌的病例, TACE亦可成为令患者获益的治疗选择。对于首次TACE后疗效评估为部分缓解或者晚期缓解的晚期肝癌病例,应继续行TACE治疗,而对于首次TACE治疗后疗效评估进展的晚期肝癌病人,则可以考虑二线治疗方案。 在技术层面上,这名患者TACE取得完全缓解的疗效与第三次TACE术关系较大。原因之一是超选择插管进入迷走肝右动脉,在这种情况下,可以进行更为彻底的栓塞而不用担心返流。原因之二,则在于使用了颗粒性栓塞剂达到了较为持久的栓塞效果。 另外,在使用索拉菲尼进行靶向治疗上,这名患者出现了皮疹和高血压等反应。这些反应在服用索拉菲尼的患者中属于比较常见的反应。我们在实践中发现,减量后不良反应会缓解。待症状消失后,可逐渐恢复至正常剂量,此时患者常可耐受不良反应。 最后,从肝癌患者和家属在治疗过程的心理变化上看,亦有较多经验值得吸取。这名患者的家属对治疗的态度上,有一个很典型的变化过程。最初发现肝癌时,患者家属治疗愿望迫切,依从性好。在2011-8-24日到2013-2-27日间共16个月间,该患者按照医嘱,接受了6次TACE术。疗效评估为介于完全缓解和部分缓解之间。然而,患者家属放弃了外科手术切除和放射治疗控制门静脉癌栓的机会。而且,可能由于思想上的放松和经济上的负担,该患者及家属在整整1年半的时间内,拒绝接受TACE等较为积极的治疗方法。当2014-2-13日复查时,我们发现门静脉癌栓有所发展,但肝内肿瘤情况依旧稳定。肝功能状况和病人体力状况依旧良好。此时病情仍有治疗的机会,若接受TACE+放射治疗,仍有可能取得较好的治疗效果。(参见第五章中描述之患者情况)。可惜虽然经过反复沟通,患者及家属仍放弃治疗。实为可惜。目前看来,对肝癌最有效的治疗模式应该是个体化的综合治疗。需要患者、家属和医务人员的充分沟通和长期配合。既不可因某种方案效果不佳而迅速放弃治疗,亦不可因某种方法治疗效果好而放松治疗。只有客观理性的选择合适、合理、及时、恰当的治疗方案和策略,才有可能取得最佳的治疗效果。
第一章 总论 一、肝细胞癌经导管介入治疗的相关基本概念 关于肝细胞癌(以下简称肝癌)的经导管介入治疗方法,更为准确的概念可能是“影像学引导的经导管肿瘤疗法”(1)。这一定义的要点在于“在影像学引导下经由选择性的导管置入实现血管内输送治疗药物”。综合国内外文献报道,可以经由肿瘤供血血管注入多种介质,如化疗药物,栓塞颗粒,或者放射活性材料以实现更高浓度的运输和沉积,达到减少肿瘤细胞的效果。治疗材料包括药物洗脱微球,生物学活性介质,细胞功能和/或肿瘤微环境的化学介质,病毒载体,基因材料,纳米颗粒,或者其他材料。治疗肝癌最常用的影像学引导的经导管介入疗法是经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)和经肝动脉插管放射栓塞术(TARE)(2)。在国内,肝癌的经导管介入疗法以TACE为主。 在肝癌的研究早期,不适合外科手术切除的肝癌曾是令学者们束手无策的一大治疗难题。经过大量研究发现,早中期肝癌具有局限性特征,肝癌通常在晚期发生远处转移,早中期肝癌一般仍以局限在肝内为主。据此,有学者提出了非外科手术的经导管介入治疗方法。经过30余年的发展,TACE成为治疗不可外科手术切除的肝癌最常用的治疗手段之一(3, 4)。在通俗的观点里,TACE甚至成为狭义角度的肝癌介入治疗的代名词。 TACE的治疗基础在于肝脏的双重血流供应的特殊解剖学构造。肝实质的大部分血液供应来自门静脉(约占75%-80%血供),而肝动脉仅提供20%-25%的血供。肝癌的血供则主要来源于肝动脉(约占90%-100%)。因此,经肝动脉插管化疗栓塞主要引起肝癌坏死,而非肿瘤的正常肝组织则很少受到影响。 二、以TACE为基础的联合治疗方案 21世纪初期,肝脏学家们根据随机对照研究(RCT)(即最高级别之循证医学证据)的结论,推荐TACE成为中期肝细胞癌(多发肝癌,不伴门脉癌栓和远处转移)的标准治疗方案(5)。这一结论的意义更多在于奠定了TACE在肝癌非外科手术治疗中的地位,而非限制了其应用。在实际临床工作中,包含TACE在内的联合治疗方案几乎在各期肝癌治疗中均得到了广泛的应用,并取得了良好的治疗效果(6)。多项研究的结果亦表明,对比简单重复TACE或者其他治疗方法,以TACE为基础的联合治疗方案在肝癌治疗中可取得更好的疗效。在以下章节里,我们将结合若干典型病例,探讨经导管介入肿瘤疗法在肝癌个体化治疗中的应用。
介入治疗优点近年来,肝癌已经成为危害社会和人类健康的一大疾病之一,它给人类带来了极大的痛苦和困扰。为了减少肝癌的发病率,肝癌介入治疗显得非常必要,肝癌介入治疗的优点大致有以下几点:1、疗效确切,治疗成功者可见到AFP迅速下降,肿块缩小,疼痛减轻等;2、机理科学:介入治疗局部药物浓度较全身化疗高达数十倍,而且阻断肿瘤血供,因此双管齐下疗效好,毒性较全身化疗小;3、肝癌介入治疗操作简单易行,安全可靠;4、年老体弱及有某些疾病者也可进行,不须全麻,保持清醒;5、诊断造影清晰,可以重复进行,便于多次对比;6、对部分肝癌可缩小体积后作二步切除。7、可作为综合治疗晚期肿瘤重要手段之一。8、肝癌介入治疗费用相对比较低。肝癌经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE),很多患者亦通俗的称为肝癌介入治疗,是指经股动脉插管将抗癌的化疗药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗,它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法,其疗效已得到肯定。治疗方法在肝癌中,血管性介入治疗临床应用最多。主要是选择性肝动脉化肝癌介入治疗疗栓塞。其主要生理学基础是正常肝细胞的血液供应20%-25%来自肝动脉,75%-85%来自门静脉。而原发性肝癌的血液供应90%-95%来自肝动脉,这就为肝癌血管性介入治疗肿瘤提供了解剖学基础。三者具体技术方法是相同的,就是在皮肤上穿刺大概3-5mm的小口,从动脉内插管至肝癌供血动脉,再通过导管给药,不同之处在于给的药物不同。 选择性肝动脉灌注(TAI)治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间,并且减少全身的药物总剂量,达到提高疗效和减少副作用的目的。常用的主要是化疗药物,化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。选择性肝动脉栓塞(TAE)是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉,阻断肿瘤供血,封闭肿瘤血管床,从而抑制肿瘤生长。这相当于把肿瘤“饿死”。常用的栓塞剂有明胶海绵,超液化碘油、海藻酸钠微球等。选择性肝动脉化疗栓塞(TACE)就是经导管既给化疗药物,又给栓塞剂。通过两种途径消灭肿瘤。适应症根据NCCN美国癌症治疗指南,介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及氩氦冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞,最大限度地降低肿瘤负荷(减少恶性肿瘤数量、体积),并结合抗肿瘤血管生成药物等,在临床取得了良好的治疗效果,有效地改善了患者的生存质量,延长了生存时间。并可逆转部分患者肝癌分期,使不能切除的肝癌病例转化为可切除的肝癌病例。